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冠狀病毒纏結的RNA鏈可以提供治療感染者的新方法
研究人員正在研究治療COVID-19感染的新方法，使用與病毒遺傳物質中的三維折疊結合的分子。來源：杜克大學的 Martina Zafferani 冠狀病毒纏結的RNA鏈可以提供治療感染者的新方法。 對于未經訓練的人來說，構成冠狀病毒基因組的單鏈 RNA 中的環(huán)、扭結和折疊看起來就像意大利面條或纏結的紗線。但對于像杜克大學化學教授阿曼達哈格羅夫這樣的研究人員來說，RNA 在自身折疊時呈現(xiàn)的復雜形狀可能在對抗 COVID-19 方面具有尚未開發(fā)的治療潛力。 在今天（2021 年 11 月 26 日）發(fā)表在《科學進展》雜志上的一項研究中，Hargrove 及其同事已經確定了可以鎖定這些 3D 結構并阻止病毒復制能力的化合物。 “這些是第一個具有抗病毒活性的分子，專門針對病毒的 RNA，所以從這個意義上說，這是一種全新的機制，”哈格羅夫說。 即使大流??行已經超過 18 個月，這也是個好消息。我們有預防 COVID-19 的疫苗，但幫助人們在感染后生存和康復的有效、易于給藥的藥物仍然有限。 該病毒在世界某些地區(qū)正在消退，但在疫苗供應短缺的其他地區(qū)，病例仍在激增。即使在容易獲得疫苗的地區(qū)，COVID-19 疫苗猶豫也意味著世界上 80 億人中的許多人仍然容易受到感染。 為了感染你的細胞，冠狀病毒必須侵入，以 RNA 的形式傳遞其遺傳指令，并劫持人體的分子機制來構建自身的新副本。受感染的細胞變成了病毒工廠，讀取病毒遺傳密碼的 30,000 個核苷酸“字母”，并生產出病毒復制和傳播所需的蛋白質。 大多數(shù)抗病毒藥物——包括 remdesivir、molnupiravir 和 Paxlovid，是唯一已獲得 FDA 批準或即將獲得批準的 COVID-19 抗病毒藥物——通過與這些蛋白質結合起作用。但哈格羅夫和他的同事們正在采取不同的方法。他們已經確定了針對病毒基因組本身的第一個分子——不僅僅是 A、C、G 和 U 的線性序列，還有 RNA 鏈折疊成的復雜的三維結構。 當大流行的第一個可怕跡象開始成為頭條新聞時，包括 Hargrove、凱斯西儲大學的 Blanton Tolbert 以及羅格斯大學的 Gary Brewer 和 Mei-Ling Li 在內的團隊 已經在研究潛在的候選藥物，以對抗另一種 RNA 病毒——腸道病毒 71，兒童手足口病的常見原因。 他們已經確定了一類叫做阿米洛利特的小分子，它可以與病毒遺傳物質中的發(fā)夾狀折疊結合，并阻礙病毒的復制。 為了了解相同的化合物是否也可以對抗冠狀病毒，他們首先測試了 23 種基于阿米洛利的分子對抗另一種導致許多普通感冒的致命性要低得多的冠狀病毒。他們確定了三種化合物，當它們添加到受感染的猴子細胞中時，可以在感染后 24 小時內減少病毒的數(shù)量，而不會對其宿主細胞造成附帶損害。它們在更高劑量下也顯示出更大的效果。研究人員在檢測感染了SARS-CoV-2的細胞上的分子時得到了類似的結果，SARS-CoV-2是導致 COVID-19 的病毒。 進一步的研究表明，這些分子通過與病毒基因組前 800 個字母中的一個位點結合來阻止病毒的積累。大部分 RNA 片段本身并不為蛋白質編碼，而是驅動它們的生產。
該區(qū)域自身折疊形成多個凸起和發(fā)夾狀結構。使用計算機建模和一種稱為核磁共振光譜的技術，研究人員能夠分析這些 3D RNA 結構并查明化合物的結合位置。 研究人員仍在試圖弄清楚這些化合物一旦與病毒基因組結合后如何阻止病毒繁殖。 當談到使用 RNA 作為藥物靶點時，Hargrove 說該領域仍處于早期階段。部分原因是RNA結構不穩(wěn)定。它們比它們的蛋白質對應物反彈得更多，這使得設計可以以特定方式與它們相互作用的分子變得困難。 “您正在尋找的裝訂袋可能大部分時間都不存在，”Hargrove 說。 更重要的是，受感染細胞中 85% 的 RNA 不屬于病毒，而是屬于人類宿主的核糖體——由 RNA 和蛋白質組成的細胞顆粒。“競爭激烈，”哈格羅夫說。 但哈格羅夫充滿希望。第一種通過直接與非核糖體 RNA 而非蛋白質結合起作用的小分子藥物于去年 8 月剛剛獲得 FDA 批準，用于治療患有稱為脊髓性肌萎縮癥的破壞性疾病的人。“因此，雖然有很多挑戰(zhàn)，但這并非不可能，”哈格羅夫說。 研究人員的方法正在申請專利。他們希望修改這些化合物以使其更有效，然后在老鼠身上進行測試，“看看這是否是一種可行的候選藥物，”Hargrove 說。 研究人員說，這不是冠狀病毒第一次引起爆發(fā)，也可能不會是最后一次。在過去的二十年里，同一個病毒家族是造成 SARS 的罪魁禍首，該病毒于 2002 年在中國出現(xiàn)并傳播到兩個十多個國家，而 MERS 則于 2012 年在沙特阿拉伯首次報道。 研究人員確定，他們發(fā)現(xiàn)的 RNA 環(huán)和凸起在蝙蝠、大鼠和人類中相關冠狀病毒的進化過程中基本保持不變，包括導致 SARS 和 MERS 爆發(fā)的冠狀病毒。這意味著他們的方法可能不僅僅能夠對抗導致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2。 顯然，擁有更多的抗病毒藥物將是有價值的武器，因此當下一次大流行來襲時，我們會做好更好的準備。手頭有更多的藥物還有另一個好處：對抗抵抗。病毒會隨著時間發(fā)生變異。哈格羅夫說，能夠將具有不同作用機制的藥物結合起來，將降低病毒同時對所有藥物產生耐藥性并變得無法治療的可能性。 “這是一種思考 RNA 病毒抗病毒藥物的新方法，”Hargrove 說。 參考文獻： Martina Zafferani、Christina Haddad、Le Luo、Jesse Davila-Calderon、Liang Yuan-Chiu、Christian Shema Mugisha、Adeline Monaghan、Andrew Kennedy、Joseph Yesselman 的“Amilorides Inhibit SARS-CoV-2 Replication in vitro by Targeting RNA Structures” , Robert Gifford, Andrew Tai, Sebla Kutluay, Mei-Ling Li, Gary Brewer, Blanton Tolbert 和 Amanda Hargrove，2021 年 11 月 26 日，科學進展。 研究人員與七個機構合作進行這項研究，包括羅格斯大學、凱斯西儲大學、圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院、內布拉斯加大學林肯分校、格拉斯哥大學和密歇根大學。 這項研究得到了國家普通醫(yī)學科學研究所 (R35GM124785, GM126833)、煙草結算基金 (21-5734-0010)、英國醫(yī)學研究委員會 (MC_UU_12014/12) 和杜克大學的支持。 文章出自：科信儀器 轉載時必須以鏈接形式注明作者和原始出處及本聲明。
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